Nat Immunol：免疫治疗对抗的机制综述

是迄今为止威胁人类所健康的首要杀手。近年来抗病毒病毒疗法对于增加某些各种类型式的肌肉注射特别强调了突显露的成绩。载体抗病毒病毒确保安全地PD-1和CTLA-4的血清不太可能作为肌肉注射阿兹海默和非小线粒体心肌梗塞以及其他各种类型式的对等刺毛的标准规范彻底解决方案。外科原始仅据揭示质母线粒体刺毛（Glioblastoma GBM）只有不一般而言10%的病症对抗病毒病毒疗法必要。

近期，来自新泽西州共约翰霍普金斯的大学的Christopher M. Jacksonu200a u200a等在Nature Immunology上发表了文中Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma综述，以GBM为例，阐述了抗病毒病毒肌肉注射抗病毒击的系统。 多种徽章物基本上线粒体等位基因负重、DNA翻修缺陷以及确保安全地化合物理解上述情况这些都并能标新立异病症否并能受益于抗病毒病毒确保安全地作用于剂肌肉注射。在2002年提显露的静态"Three Es Hypothesis"系统阐述了线粒体和抗病毒病毒线粒体在肌肉注射里的抗病毒击。线粒体内由此可知连续性抗病毒击因素所（intrinsic resistance）和其但会连续性抗病毒击因素所（adaptive resistance）都积极参与到这一步骤里。内由此可知连续性因素所基本上MAPK讯号、PTEN等位基因以及WNT–β-catenin讯号反之亦然、IFN-γ讯号反之亦然等。其但会连续性因素所基本上理解抗病毒病毒确保安全地化学键，基质增殖致使抗病毒病毒线粒体常为。另一种分类学是基于对于抗病毒病毒确保安全地作用于剂的为重排。如果对抗病毒病毒确保安全地作用于剂尖锐则定义为“热和—hot”，反之则为“凝—cold”。变“凝”的系统有多种：复合物的缺陷或者受到抗病毒病毒线粒体袭击而并能缺陷复合物、急剧理解多种抗病毒病毒确保安全地化合物和抗病毒病毒作用于线粒体遗传物质。

综合“Three Es”静态和“凝热和”分类学，外科里可统称两大类：

1. 内其但会因素所抗病毒击连续性都更为很高；

2. 内由此可知抗病毒击更为很高其但会抗病毒击很高；

3. 内由此可知抗病毒击很高其但会抗病毒击更为很高；

4. 内其但会抗病毒击都很高。

外科里阿兹海默同属第一种，共约50%的病症对PD-1和CTLA-4作用于剂协同肌肉注射必要。GBM兼具很离地的内由此可知连续性抗病毒击系统和其但会授予连续性抗病毒击系统，同属第四种，所以只有更为很极低10%的病症对抗病毒病毒确保安全地作用于剂肌肉注射必要。外科里第二和第三种各种类型式则有些模糊不清。第二种肌肉注射起初必要，时才但会急剧授予避开系统，例如非小线粒体心肌梗塞，这个星期通常不到一年。第三种本身水肿总体较更为很高，不能显现显露较强的水肿为重排。癌同属这种各种类型式，秘密组织里抗病毒病毒线粒体常为不算，对抗病毒病毒确保安全地作用于剂为重排连续性较反之亦然。然而如果将抗病毒生素和作用于剂协同肌肉注射则并能提很高治果，这也暗示一旦提很高了血清，癌对于抗病毒病毒确保安全地作用于剂的为重排连续性但会获得提很高。如果协同了“凝热和”的分类学，则更为能系统的理解“Three Es”分类学。本综述以GBM为例，阐述了迄今为止找到的抗病毒病毒肌肉注射抗病毒击系统。质刺毛（Glioma）起由此可知于区域内脑干里的大力支持线粒体——质线粒体，其里质母线粒体刺毛（GBM）同属质刺毛里最严为重的一种，为IV级。GBM在新泽西州的膀胱癌为十万分之三。常规的肌肉注射工具基本上外科手术和放肌肉注射。病症的平均适应环境率仅为15个年初，五年适应环境率不算于5%。GBM兼具其他恶连续性的化学键基本特征，也包包含独有的基本特征。GBM并不多向远处集中于，被完全外科手术的GBM但会在邻近地区的脑干秘密组织里患。放肌肉注射并能缩减病症寿命，但是但会消失放肌肉注射抗病毒击的线粒体。质刺毛干线粒体被认为是肌肉注射抗病毒击的比如说。质刺毛干线粒体兼具强大的DNA翻修和分化为基质和血管的并能，授予了放肌肉注射抗病毒击。由于GBM内的表征和化学键可塑连续性，引发GBM没有适当的肌肉注射小分子。对比特罗斯季亚涅齐和患的秘密组织找到共约90%的化学键的理解都但会在患口腔变化。基于GBM的这些基本特征，抗病毒病毒肌肉注射有望面对以上这些基本特征。T线粒体通过比对复合物大幅的秘密组织里累积，精确透过线粒体毒连续性系统，并形成思绪T线粒体，作用于的土壤。一些实验室连续性原始仅据揭示抗病毒病毒肌肉注射并能加强GBM的肌肉注射，但是还亦然未分析方法于外科。配对研究工作特罗斯季亚涅齐GBM和患的GBM秘密组织也并能再进一步阐述授予连续性的抗病毒击系统。 区域内脑干兼具独有的抗病毒病毒环境。区域内脑干被认为是一个抗病毒病毒豁免的秘密组织。接下来的研究工作却暗示脑干也是个兼具甲基化的秘密组织。但是脑干的抗病毒病毒总体处在动态变化里。在基本总体里，脑干里的甲基化处于休眠螺旋状态。 脑干里防守系统的第一道防线是细胞膜和秘密组织里的小质线粒体。细胞膜是由一系列的线粒体组合而成的互联。细胞膜由星形质线粒体大力支持的内皮线粒体紧密连接组合而成，并能解救疏水的大化学键扩散，不并能解救疏水的小化学键和等养分的转至，所以脑干对水肿的持续连续性连续性比较反之亦然。 在静息螺旋状态下，上皮细胞抗病毒病毒线粒体都排除在区域内脑干基本上。在发育时，精系比如说线粒体转至脑干，分化为小质线粒体，是脑干里的首要抗病毒病毒线粒体。小质线粒体占脑干总线粒体仅的10%，跟踪脑干秘密组织，清洗脑干里残骸以加强脑干神经系统和脑干系统可塑连续性。小质线粒体在授予连续性甲基化的系统亦然不明了。T线粒体如果并能转至CNS，脑干里的复合物也呈现持续连续性螺旋状态。CNS并能微调成一种维持脑干元的系统，并降更为很高避免的水肿为重排。 在水肿螺旋状态下，上皮细胞甲基化由干扰素作用于的线粒体遗传物质但会通过细胞膜而转至脑干。1787年的一项研究工作暗示脑干里没有肺脏，尽管最近的研究工作暗示脑干里缺不算静脉。区域内脑干与上皮细胞甲基化的脑干联系一直是有争议的近期。大幅更为新的研究工作证据暗示区域内脑干缺不算肺脏。肠道里注射放射连续性的球蛋白并能转至脑干、颈静脉以及触觉脑干区域内。先前的华盛顿邮报也找到复合物递呈线粒体也走相同的路线。并且在2015年华盛顿邮报了脑干里的硬脑干膜静脉窦与传统的静脉骨架更加相似。这些骨架的系统亦然不明了，并且对于肌肉注射区域内脑干方面的水肿连续性病因，这些骨架能否带进肌肉注射小分子还未曾华盛顿邮报。研究工作的较为明了的就是无论是脑干内外的抗病毒病毒线粒体还是上皮细胞抗病毒病毒线粒体都密切跟踪着脑干里的复合物。一旦消失危险讯号，上皮细胞抗病毒病毒线粒体但会穿过细胞膜，显现显露水肿为重排。这些也为脑干的抗病毒病毒肌肉注射提供基本。 众所周知，我们可以用抗病毒病毒工具肌肉注射恶连续性脑干，但是在肌肉注射步骤里将抗病毒血清引入到脑干里这一步骤不亚于可玩连续性。实际上有不不算研究工作暗示，GBM里也不是完全没有血清。一个包包含284名质刺毛病症的研究工作找到，里常为的CD4+的T线粒体与CD8+的T线粒体的比例与病症的适应环境率呈负方面。恶连续性以往很高的质刺毛包含的FoxP3阳连续性的调节连续性T线粒体很极低恶连续性以往更为很高的质刺毛。为了让nivolumab肌肉注射GBM后，GBM消失了很离地等位基因，引致肌肉注射持续连续性也暗示，GBM对抗病毒病毒肌肉注射的为重排同其他对等刺毛类似。在研究工作里也找到用抗病毒病毒确保安全地作用于剂或者DC抗病毒生素以及CAR-T但会激发脑干里的血清。另一方面，GBM也但会为了让CNS的左边和系统占有优势而动用多种抗病毒病毒作用于系统。总的来说，这些找到都暗示GBM并能被甲基化比对并且易受抗病毒病毒袭击，但是GBM本身兼具多种工具避开外山海抗病毒病毒负面影响。这些工具基本上在其他对等刺毛里观察的，也基本上由于CNS的左边所兼具的独有的工具。 接下来文章但会系统阐述在GBM里作用于血清的致使系统以及授予连续性抗病毒病毒肌肉注射抗病毒击的系统。GBM但会在肌肉注射的各个期中授予抗病毒击功用，这也让GBM带进一个研究工作避开抗病毒病毒肌肉注射的极高的静态。 内由此可知抗病毒击无论是之间还是秘密组织内外，GBM都兼具很离地的表征，这些不同的等位基因都但会实实在在加强线粒体的增殖和存活。为了再进一步探究和对GBM的化学键和外科基本特征透过分类学，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM统称四种各种类型式：前脑干（proneural）、脑干型式（neural）、定格型式（classical）和间充质型式（mesenchymal）。其里定格免疫球蛋白是通过包含EGFR等位基因来定义的。脑干免疫球蛋白GBM但会理解脑干元方面的基因。前脑干各种类型式GBM则但会很高理解核糖体遗传物质SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而间充质免疫球蛋白GBM但会暴发NF1等位基因。 这样的分类学工具只是一个探究GBM微生物学的开始。再进一步的研究工作还在改写着这个分类学，特别是GBM内很离地的表征。有一个研究工作找到在11个GBM的不同区域里，不同的化学键各种类型式缺不算于同一个里。这样的内表征是对多种肌肉注射抗病毒击的化学键基本。内表征也是针对GBM的抗病毒病毒肌肉注射并能必要缺不算的软弱障碍。抗病毒病毒肌肉注射摧毁了肌肉注射尖锐的线粒体，肌肉注射抗病毒击的线粒体但会急剧土壤上来。化学键的表征也是GBM为极为重要的内由此可知连续性抗病毒击的系统。如果其他抗病毒病毒肌肉注射可以比喻“战场”的话，那么对于GBM的抗病毒病毒肌肉注射则更为众所周知“游击战术”。 持续连续性抗病毒病毒反之亦然如果能够翻倍选择连续性歼灭线粒体而不病变正常人脑干秘密组织则能够特殊连续性的小分子。这样的小分子能够理解在大多仅的线粒体上，而不是正常人秘密组织线粒体上，并且小分子对于的土壤和存活比较决定连续性，这样能避免基因编辑引发的抗病毒病毒袭击避开。有一些研究工作不太可能暗示在阿兹海默和非小线粒体心肌梗塞里一些复合物不太可能并能作为对于抗病毒病毒确保安全地作用于剂尖锐的徽章，但是如果是由肌肉注射作用于的复合物则不但会有类似的畸变。在另外的研究工作里则绘制了里的复合物研究工作成果，这个复合物研究工作成果基于MHC化学键建构的亲和连续性和T线粒体的比对连续性，该研究工作成果并能得显露结论给与PD-1载体血清肌肉注射的小线粒体心肌梗塞和给与CTLA-4载体血清肌肉注射的阿兹海默的病症的适应环境上述情况。另外有研究工作找到很提高效率的复合物特别是并能建模微生物的复合物表位并能提很高治果，而总括提很高复合物的仅量则不能翻倍加强缺点。这些原始仅据都暗示复合物的各种类型式而不是仅量是加强抗病毒病毒治果的决定连续性。 由于GBM内很离地的化学键表征，这也给分辨必要的复合物提很高了完成度。迄今为止研究工作的较多的复合物是EGFR截短的三型式衍生物，这个复合物在11%的确诊的GBM里很高理解，在19%的GBM里理解。以往一项研究工作找到基于14个肽段的抗病毒生素（rindopepimut）对于82%的不理解EGFR三型式衍生物的患GBM确保安全必要。但是接下来的动物静态却找到以前的抗病毒病毒肌肉注射的胜利却预示着后面但会避开肌肉注射，这也引致外科实验室被暂缓。针对GBM的多价抗病毒生素也正处于动物静态期中，这些抗病毒生素通过载体多种复合物而不遗余力减不算的抗病毒病毒逃逸。然而这些复合物还没有经过得出结论的研究工作其必要连续性。为了让很大分子人类基因组计划的工具计算T线粒体复合物抗病毒原和复合物表位并能得显露结论一些很高效复合物和病症甲基化的复合物。这项技术建构精确抗病毒生素确实并能面对GBM内表征助长的内由此可知连续性因素所肌肉注射抗病毒击。这些正在透过的技术摸索也能够更为多的原始仅据大力支持才能断定否并能全球推广。 另一种潜在的替代工具使将很高效的复合物特罗斯季亚涅齐引入GBM里。改建工程后的溶刺毛流感病毒并能甲基化袭击线粒体，这一步骤引发线粒体死亡以及复合物漏显露，加强二次血清。一期和二期溶刺毛流感病毒针对GBM的外科实验室研究工作找到并能加强抗病毒血清。溶刺毛流感病毒的分析方法但会提很高CD8+畸变T线粒体的常为，降更为很高抗病毒病毒确保安全地TIM-3的理解。系统上的研究工作暗示，溶刺毛流感病毒（poliovirus PVSRIPO）袭击线粒体引致线粒体里病原和损伤方面模式比对化学键和复合物释放，反之亦然轴突螺旋状线粒体和一型式干扰素为重排。尽管溶刺毛流感病毒肌肉注射GBM的外科必要连续性还能够更为多的外科实验室来推论，但是迄今为止的原始仅据暗示压制“凝”，可以引入必要的复合物来激发血清。 抗病毒病毒作用于甲基化失能是在脑干里分析方法抗病毒病毒肌肉注射的最主要的障碍。2011年的一项华盛顿邮报暗示共约73%的给与放疗和替莫挫胺的GBM病症每立方厘米的内的CD4+T线粒体不算于300个。基本研究工作揭示不依赖于GBM的组织学各种类型式，功能障碍的都但会作用于针对脑干复合物的系统连续性的抗病毒病毒作用于。用阿兹海默线粒体上的复合物理解在脑干癌、侧颈部或者心肌梗塞，随后将理解甲基化针对复合物的TCR的CD8+T线粒体过继回输。扫描血清找到，只有脑干癌的静态消失了系统连续性抗病毒病毒作用于为重排，删除或者损伤对于复合物的线粒体毒连续性为重排。这个现象在人样本里的其他组织学各种类型式的GBM也获得了印证。实验室揭示解救了S1P1的内化和协同CD137激动剂并能恢复循环里淋巴线粒体仅量。 肌肉注射连续性的抗病毒病毒作用于效用是另一个能够考虑的因素所。替莫挫胺但会消除PD-1作用于剂的效用，致使了畸变连续性的思绪T线粒体显现显露。用来肌肉注射GBM症螺旋状肺水肿的皮质，但是皮质所引致的抗病毒病毒畸变还缺不算争议。因为皮质但会引致抗病毒病毒作用于。 以上提及的原始仅据讲述了面对内由此可知连续性抗病毒击的两个缺陷。首先能够一个适当的复合物小分子，其次GBM内抗病毒病毒作用于能够面对。如果攻破了GBM抗病毒病毒基本总体更为很高的缺陷，里枢脑干线粒体也可以作用于系统血清。如果内由此可知连续性都抗病毒击缺陷获得彻底解决，那么其但会连续性抗病毒击系统是抗病毒病毒肌肉注射GBM的另一个绊脚石。 其但会抗病毒击 甲基化并能袭击线粒体，并且不但会引起自身血清是肌肉注射史上众所周知影响力的找到。尽管抗病毒病毒确保安全地化学键能在多种对等刺毛里扫描获得，在抗病毒病毒应激里这些抗病毒病毒作用于讯号闭环并能很高理解。阿兹海默里PD-1的化合物PD-L1和PD-L2并能通过γ干扰素作用于的JAK-STAT讯号反之亦然理解。在里如果缺不算并能被量度的基本总体的水肿为重排，那么给以抗病毒病毒确保安全地载体血清则并能加强抗病毒血清的发挥。载体PD-1和CTLA-4的血清并能激发等级以往很高的阿兹海默和非小线粒体心肌梗塞以及膀胱线粒体癌和其他的抗病毒抗病毒病毒。然而有一大部分这些各种类型式的病症并不能从抗病毒病毒确保安全地作用于剂里受益。其他各种类型式的抗病毒病毒确保安全地像TIM-3在授予PD-1作用于剂肌肉注射MRSA后但会暴发很高理解。在动物静态里协同分析方法PD-1和TIM-3的血清则但会提很高治率。 基于以上的原始仅据大力支持，迄今为止外科不遗余力通过协同其他小分子血清以面对PD-1或者CTLA-4载体血清肌肉注射MRSA缺陷。迄今为止这种彻底解决方案否并能等同于于GBM的肌肉注射亦然不明了。抗病毒病毒确保安全地作用于剂肌肉注射的并能通过扫描复合物而得显露结论。一旦复合物被比对，什么各种类型式的线粒体被耗竭或者被反之亦然亦然不明了。所以一个最基本的缺陷还亟需彻底解决就是GBM到底有多“凝”。 一些研究工作暗示GBM常为的T线粒体理解多种抗病毒病毒确保安全地，并且处于一种类似于慢连续性流感感染的耗竭螺旋状态。尽管GBM里的抗病毒病毒线粒体耗竭更加严为重，但这个也不是独一无二的，对于抗病毒病毒确保安全地作用于剂肌肉注射不尖锐的也缺不算类似的现象。有华盛顿邮报找到缺不算很高等位基因的GBM并能提供必要的复合物，并能受益于PD-1作用于剂的肌肉注射。这个华盛顿邮报也暗示如果内由此可知连续性抗病毒击并能面对，其但会连续性抗病毒击系统也并能跟其他“凝”一样获得彻底解决。在GBM静态里，协同分析方法PD-1和TIM-3载体血清并能提很高治果。研究工作其他各种类型式的抗病毒病毒确保安全地的仅量正在逐年提高。其他的抗病毒病毒确保安全地但会是什么系统，它们是如此一来的，还是和其他抗病毒病毒确保安全地系统一样或者是兼具独一无二的抗病毒病毒作用于系统？建构其他的徽章物，例如理解在线粒体或者方面巨噬线粒体的抗病毒病毒确保安全地化合物也并能阐述GBM甲基化的抗病毒病毒作用于功用。 精系线粒体在外科手术GBM的秘密组织里缺不算大量的精系比如说的线粒体，不太可能带进了研究工作的近期。方面的巨噬线粒体TAM通过多种途径加强的暴发发展，基本上加强序列不稳定连续性，大力支持干线粒体以及加强内膜间充质转换和通过抗病毒病毒确保安全地化合物理解来作用于抗病毒持续连续性抗病毒病毒反之亦然。 GBM募款TAM，并且加强其向抗病毒水肿的M2方向入射。质刺毛线粒体的代谢有机体kynurenine通过反之亦然核糖体遗传物质AHR来加强TAM的募款和入射。AHR也是一个标新立异高血压的独立的徽章物，用来代表精系基因理解的稀土元素。GBM里的淋巴线粒体较不算，但是上皮里的TAM并能判别外科肌肉注射的为重排连续性。 针对TAM采取的是肌肉注射彻底解决方案是解救上皮细胞单核线粒体转至区域内脑干，致使小质线粒体的抗病毒病毒作用于系统以及加强TAM为重脚本语言向作用于的M1基因型式。作用于CCR2和CCL2并能降更为很高TAM的密度以及并能必要地加强治率。线粒体遗传物质CSF-1并能加强小质线粒体和TAM的系统和存活，作用于它的抗病毒原CSF-1R并能作用于GBM的进展。在实验室里为了让CSF-1R的载体血清并能更加大的作用于，然而初但会因为PI3K的讯号反之亦然而引致50%的患。线粒体遗传物质IL-12并能将巨噬线粒体从促的基因型式演进为作用于的基因型式。聚乙烯颗粒并能必要地将IL-12抽取微环境里。在GBM里，为了让CD47的载体血清并能将小质线粒体和TAM为重脚本语言为M1方向的巨噬线粒体，吞噬线粒体。尽管这些彻底解决方案否并能加强GBM肌肉注射还亦然不明了，但是明了的是单核线粒体代表了一种以前未被为重视的一群抗病毒病毒线粒体。 复合物递呈是对话固有抗病毒病毒和持续连续性抗病毒病毒的铁路桥。轴突螺旋状线粒体并能将CNS的复合物铁路运输到深层的颈淋巴结。前面不太可能介绍过，CNS里的复合物改建工程过的CD8+T线粒体是抗病毒病毒持续连续性连续性的基因型式。DC否并能积极参与这个步骤还未可知。但是载体DC线粒体显然并能提很高GBM的外科治率。 授予连续性抗病毒击GBM并能用多种工具授予肌肉注射抗病毒击。GBM抗病毒病毒肌肉注射的近期是淋巴线粒体，但是GBM里常为的淋巴线粒体更加不算，并且理解多种抗病毒病毒确保安全地。这也是抗病毒病毒肌肉注射GBM收不到良好缺点的原因。协同多种抗病毒病毒确保安全地作用于剂肌肉注射工具否并能转至外科还未可知。精系比如说的线粒体是授予肌肉注射抗病毒击的为极为重要媒介，这个小分子还承载着肌肉注射的希望。 随着抗病毒病毒确保安全地作用于剂分析方法于更为多的病症，第三种抗病毒击系统也就消失了。这种抗病毒击系统是在抗病毒病毒负面影响下暴发的基因等位基因。这些持续连续性反之亦然但会显现显露内由此可知连续性抗病毒击，引致初肌肉注射失败。对给与过抗病毒病毒肌肉注射并授予肌肉注射抗病毒击的四名非小线粒体心肌梗塞的病症的复合物谱分析找到有些复合物暴发遗失。类似的抗病毒病毒线粒体和线粒体的化学键在阿兹海默线粒体里也有观察到。针对肌肉注射显现显露了抗病毒病毒肌肉注射抗病毒击的“热和”，近期集里在筛选很提高效率的复合物。如果这个工具必要，也并能将这些复合物分析方法于克隆显露载有与这些复合物建构的TCR的畸变T线粒体来面对授予连续性肌肉注射抗病毒击。然而那些血清较更为很高的授予连续性抗病毒击的系统还不明了。 迄今为止GBM的抗病毒病毒肌肉注射还缺不算强度较小的内由此可知连续性和授予连续性肌肉注射抗病毒击。有研究工作对66名PD-1载体血清肌肉注射后患的GBM病症透过研究工作。他们找到17名病症的GBM秘密组织外科手术的山海面的血清作为肌肉注射的基本。并能对抗病毒病毒肌肉注射特别强调反之亦然的病症缺不算MAPK讯号的反之亦然，而不反之亦然的病症则缺不算PTEN的等位基因。并能对抗病毒病毒肌肉注射特别强调反之亦然和不反之亦然的病症的适应环境率虽然有反之亦然别，但反之亦然别较小，从14.3年初到10.1年初的区隔。GBM的以往较很高的内的表征引发的GBM的授予连续性肌肉注射抗病毒击一点也不惊讶。阐述这些原始仅据也暗示攻破授予连续性抗病毒击是加强GBM的抗病毒病毒治果的可靠的显露路。阐述将抗病毒病毒肌肉注射分析方法于外科更加大地提很高了恶连续性以往很高的的治率。这些进步的取得是靠抗病毒病毒确保安全地作用于剂的分析方法。但是仍然有超过50%的病症不能从这种工具里受益。过去抗病毒病毒肌肉注射关注的近期是面对多种各种类型式的抗病毒击系统。针对GBM的研究工作不太可能找到在抗病毒肌肉注射的各个期中都但会显现显露抗病毒击。提高抗病毒病毒肌肉注射的缺点不仅能够刷新抗病毒病毒持续连续性，显现显露血清的复合物，也能够一个里心线粒体大幅适应肌肉注射授予的避开系统一触即发研究工作。更为多的研究工作能够投入到认识和甲基化的化学键里，GBM确实并能为此引路。原始记事：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.