Blood：去甲基化病患失败后，MDS应如何病患？

去特异病态药剂 （HMAs） 普斯陶锥体氨酸和地西他埠头是肾脏发炎出现异常综合征（MDS）的规格用药，更较低毒 、可游离肾脏学增加（HI）和延至老年病患穴居，但不能去除他的团队，如不与甲状腺干细锥体会植入（HSCT）联合行动亦不能治愈MDS。临床实践里面，HMAs有用药加成并能长期以来依靠用药加成的MDS 病患不足一半，并不一定只能依靠6-24个月底，病情恶化难治病患的穴居不长。意大利Santini教授在BLOOD华尔街日报以4份发病展开了对HMA收场MDS用药的参考阐述。发病1---无临床者情况下，如何用药HMA收场病患？（较低危MDS）病患女，70岁，IPSS里面危II MDS，伴多系发炎出现异常（三体8和18%肾脏【BM】重构细锥体会，SRSF2和ASXL1基因型），投身于临床者得到8间隔规格浓度普斯陶锥体氨酸+艾曲波帕用药，结果里面病态粒细锥体会增加，粒细锥体会无增加，肾脏重构细锥体会轻度增加，病患无出血，一般状况好。后期随访注意到外周血重构细锥体会4%，肾脏方面为30% 重构细锥体会。当时并无相关临床者，病患Sorror总分＜3，亦无冗余HLA供者。2个月底后，该病患再次出现更为严重粒细锥体会增加，得到半而今植入，植入从前不曾肌肉注射，讫氟达拉埠头+白消安+噻替派预处理。植入成功，1级急病态GVHD，慢病态GVHD无须要麦考酚酯、环锥体素和环磷酰醇用药。2个月底内，该病患血细锥体会除此以外恢复但会，肾脏内无重构细锥体会，Karnowsky总分90%。该病患HMA收场后方面为AML，以较低龄且传染病不曾高度集中状况下得到植入用药，再次赢取16个月底穴居。因此，很值得思考植入在此类病患里面的起到。发病2---无临床者情况下，如何用药HMA收场病患？ （更较低危MDS）病患女，80岁，病人MDS伴多系发炎出现异常，三体8，4% BM重构细锥体会，IPSS INT-1，IPSS-R 里面危，偶尔须要HIV。红细锥体会分解刺激剂（ESA）用药2个月底无效，并不一定为难治，得到普斯陶锥体氨酸100 mg/m2皮射3个月底，无HI，得到9个月底规格浓度普斯陶锥体氨酸用药，传染病安定12个月底后Hb和ANC再次增加，疑为方面，肾脏切开及活检方知肾脏发炎极度减更较低，但重构细锥体会不曾增加，细锥体会免疫学方知三体8，近来del5q，予即刻红素用药，Hb短暂但会后又须要HIV用药。托那度醇10mg/d用药6个月底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，粒细锥体会160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。更较低后果MDS高血压病患对ESAs用药有加成须要要几周短时在在，可用HMA从前至少须要用药8周，HMA收场后要重新正因如此面分析报告肾脏及细锥体会免疫学，有意味著有取而代之注意到。长期以来HMAs用药较少游离肾脏更较低发炎，出现异常他的团队发炎使得基因表达出来用药有了期望。HMAs用药管理工作HMAs用药里面须要进讫管理工作以同样用药收场，都有确实的药剂浓度、可用提议、分析报告短时在在和具体防药病态并不一定等。上文里面的发病2提前地验证了用药收场。分析报告短时在在MDS用药加成的最终分析报告结果应该在规格浓度地西他埠头20mg/m2/d×5天 每4周，或普斯陶锥体氨酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6间隔后，提前分析报告意味著无法检测出意味著再次出现的用药加成，而HMAs用药加成大之外在4－6间隔时赢取，也无论如何更先于。提前停止用药可致用药加成快速归因于，再次HMAs用药并不一定无效。HMA用药期在在须要紧密随访，并不一定才可简单出现异常是否是再次起因更为严重血细锥体会增加和/再次出现重构细锥体会。肾脏分析报告在在距≥6个月底，如有疑为方面可日从前分析报告。浓度和可用提议虽然几种HMAs添加剂和可用提议已进讫过分析报告，但各研究者得出的结果互不内部矛盾，且缺少大型随机研究者数据集。加速HMA用药中路用药时，经验病态将HMAs与其他药剂如三组蛋白去乙酰化酶可抑制、来那度醇或细锥体会器物联合行动，对结果并无很大增加起到。目从前有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合行动用于中路用药MDS。HMA防药病态并不一定即使HMA用药提议确实、疗程足够，仍会起因用药收场：（1）原发防药病态：用药后无HI，方面为AML（＞20% BM重构细锥体会），或方面为更较低危MDS，或用药4-6间隔传染病仍为安定，或肾脏更较低发炎且正因如此血细锥体会增加；（2）所致防药病态：初始赢取用药加成 （CR、mCR、PR、HI）并依靠用药，无用药里面断或用药在在距＞5周，再次出现上述任何表现即为防药病态。无论是更较低危还是较低危MDS，普斯陶锥体氨酸或地西他埠头用药皆可再次出现防药病态，防药病态后用药值得大幅度研究者，但HMAs防药病态三组态尚为不具体，如果去特异病态是HMAs主要起到三组态，就须要相比之下非议一般说来调节。DNA特异病态DNA去特异病态或过度特异病态方式而与HMAs用药加成缺少不确定病态，Santini教授认为CMML地西他埠头用药加成可通过基线特异病态周边（DMRs）假设是防药病态或用药寻常。DMRs并非位处启动子，而是位处增强子和基因在在周边，原发和所致HMA防药病态的一般说来免疫学扭曲是否是相同合理性大幅度证明。研究者辨识，甲状腺从前体细锥体会（HPC）间隔静止与普斯陶锥体氨酸原发防药病态有关，由整联蛋白a5瞬时简而言之介导，这意味著成为用药防肿瘤。HMAs即便有效地也不能消灭他的团队甲状腺，但可恢复更较低基因型负重HPC的功能病态甲状腺，主要是因为扭曲了HPC亚他的团队结构。蛋白质活化酶和膜水路子受累也可更为严重影响HMA用药加成，推测与蛋白质-三磷酸新陈代谢有关，进而造成了地西他埠头+锥体氨酸脱氨酶可抑制的系统设计。HMAs用药加成和体基因型90%的MDS后生体基因型会更为严重影响一般说来免疫学、涡轮机MDS病理生理学和HMA用药加成/防药病态。TET2基因型与DNA过度特异病态和HMA用药加成相关，但与OS相关联。DNMT3A基因型与去特异病态同时实际上时仅与HMA 用药加成相关，所以DNA特异病态数量是基因型更为严重影响HMA诱发的原因。ASXL1基因型可假设用药加成不佳和OS，TP53基因型同；也与经常性结果相关。10天的地西他埠头用药可游离所有TP53基因型发病的用药加成，辨识HMA寻常意味著与TP53功能受损有关。特异体基因型不更为严重影响HMAs的用药各项政策，但可提示改用更强或占优势的用药方式而或是实际上补拍体基因型时改用特异病态可抑制用药。发病2有ASXL1基因型，植入意味著是最佳选取。用药加成假设假设用药加成和HMAs后穴居极为重要，可以调整表征的力挽狂澜病态用药。近来有人提出异议HMA收场后假设结果的方法，即HMA后基本概念，包含６个变量：年龄、一般状况、复杂细锥体会免疫学（＞3个出现异常）、肾脏重构细锥体会＞20%、粒细锥体会除此以外和HIV缺少。该基本概念虽已被证明，但系统设计尚为不国际上。该基本概念将HMA收场MDS病患分为更较低危和较低危，里面位OS都为11.0和4.5个月底。HMA收场管理工作HMA收场后的用药选取常常，推荐临床者，如果没有相关研究者则改用支持用药、即刻红细锥体会分解药剂（ESAs）、HSCT、较低或更较低浓度肌肉注射、来那度醇和扭曲去特异病态药剂用药顺序。用药收场后进讫取而代之用药各项政策时，必须进讫完善的临床体检、与病患和其接生者充份辩论、具体病患个人选取、态度和意向。最佳支持用药都有ESAs、即刻粒细锥体会分解药剂，可保证之外发病的生活总质量和穴居，相比之下受限制于状况负或有更为严重出血病患。发病2年龄虽大，但状况好且坚持用药。HSCTMDS病患多至少70岁，有合并症且极度虚弱，仅小之外适合植入，即便供者选取更国际上、预处理提议后果较幼时亦如此，但HMA收场后讫HSCT的确月底内穴居。回顾病态归纳辨识，3年无病情恶化穴居亲率为23.8%，但TP53基因型者在HSCT后穴居较负、病情恶化较早于，因此必须权衡此类病患植入的后果与获益。较低浓度肌肉注射强AML；也肌肉注射用于HMA收场后MDS亦有报导，里面位穴居8.9个月底。近有研究者报导，307例MDS，31 %IPSS更较低危三组，HMA收场后得到阿糖锥体氨酸+蒽环类药剂（7+3）、里面较低浓度阿糖锥体氨酸或蛋白质类似器物用药，里面位OS 10.8个月底，ORR 41%。经常性预后因素都有经常性细锥体会免疫学、年龄≥65岁和里面浓度阿糖锥体氨酸，规格浓度氯法拉埠头用药HMA收场MDS时神经毒素很大。更较低浓度肌肉注射HMA收场后更较低浓度皮下ARA-C用药并不优于支持用药，缺少用药加成，里面位OS为7.4个月底。ARA-C与其他药剂联合行动亦无较好结果，但联合行动更较低浓度氯法拉埠头时ORR最重44%，OS为10个月底。来那度醇更较低危MDS对ESAs和HMA 用药防药病态/难治时，可考量托那度醇，即便普斯陶锥体氨酸收场后，托那度醇也可良好耐受病态，但在非del5q的MDS只有12%的红系增加，OS87个月底。HMA收场较低危 MDS里面，托那度醇在del5q病患有较较低用药加成亲率（40%），甚至最重CR。较低浓度托那度醇可游离33%HMA 难治MDS达mCR。发病2有del5q他的团队，普斯陶锥体氨酸用药有加成，虽有血细锥体会增加，但重构细锥体会＜5％。序贯可用去特异病态药剂由于HMA收场后或老年或身体状况不佳者缺少相关临床者，因此可考量换用其他去特异病态药剂用药，但结果并不理想，如下文发病4上图。小型研究者辨识，普斯陶锥体氨酸收场后地西他埠头用药加成则有30%，但这些研究者对HMA防药病态并不一定并不精确。普斯陶锥体氨酸和地西他埠头起到三组态有些微有所不同，证据提示普斯陶锥体氨酸只有放入DNA在此之后有用药起到，与地西他埠头起到三组态有对应该。所有发病皆辨识，当第二种HMA序贯可用时，延至HMA用药短时在在可增加用药加成。发病3---HMA收场后如何选取临床者？病患男，74岁，病人MDS-EB II和IPSS-R较低危，得到普斯陶锥体氨酸24个月底，无肾脏和细锥体会免疫学加成，核查肾脏方知20%重构细锥体会，核型但会。病患PS 2，无体基因型，申请加入guadicitabine3期研究者，对照三组为更较低浓度ARA-C。病患分入guadecitabine三组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一间隔。用药耐受病态良好，有一定肾脏可抑制，无其他神经毒素。取而代之去特异病态药剂HMAs是首类可增加MDS结果的药剂，随后逐渐再次出现了取而代之去特异病态药剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他埠头与脱氧鸟氨酸融合，肾脏暴露短时在在加长，对新发AML和较低危 MDS有用药起到。２期研究者结果初步辨识对HMA收场后MDS有一定，神经毒素与规格HMAs对应该。新药ASTX727将锥体核嘧啶酪氨酸脱氨酶与地西他埠头融合，月底内地西他埠头安定病态，1期研究者里面用药HMA收场MDS，ORR32%。发病4---HMA收场后如何选取临床者？病患女，70岁，病人MDS-EB II，12间隔规格浓度普斯陶锥体氨酸用药后归因于用药加成，病患状况不佳，外周血重构细锥体会20%，得到3间隔地西他埠头20mg/m2 /d×5天用药，病情无增加，接下来1间隔更较低浓度ARA-C后再次出现疑梭状芽锥体病原体接种，随后转化为白血病，WBC 140000/µL相对来说增多，外周血重构细锥体会63%，Hb 6.8 g/dL，粒细锥体会39×109 /L，得到氨基丙酮2000mg/d增加炎症会。基因型归纳注意到IDH2 R172K基因型，申请加入临床者，分入恩西方位角 100mg/d，28天一间隔用药三组，此时氨基丙酮用药已2周，因接种防菌素用药。恩西方位角用药8周后WBC恢复但会，外周血重构细锥体会4%，粒细锥体会但会，用药里面无分化综合征，偶尔仍须要HIV，肾脏重构细锥体会13%，多为髓系细锥体会，虽有发炎出现异常，但亦有锥状和成熟粒细锥体会。HMA收场时重新分析报告很有必要，有意味著注意到取而代之用药防肿瘤。基因表达出来用药IDH2和IDH1可抑制恩西方位角（AG-221）是低剂量选取病态的基因型IDH2可抑制，IDH2基因型方知于＜10%MDS，恩西方位角对MDS有即刻分化起到，ORR40-50%，FDA批准其用药具有IDH2基因型的病情恶化AML。发病4病患申请加入3期研究者，改用IDH1可抑制Ivosidenib用药。虽然MDS伴IDH1/IDH2基因型发病有限，但可抑制却可导致很较低的用药加成亲率。有关恩西方位角用药MDS的研究者仍在进讫里面。补拍体可抑制药剂MDS常有补拍体基因基因型，基因型/表型和预后在在有良好不确定病态，因此是颇为理想的用药防肿瘤。RNA补拍可抑制的神经毒素加成（主要是眼睛神经毒素）在E7107的研究者里面颇为具体，但H3B-8800（SF3B复合器物调节剂）的研究者里面却没有注意到相关神经毒素。现阶段二项研究者证明，TGFβ可抑制luspatercept和sotatercept用药IPSS-更较低危MDS（ESA和HMAs难治）有比较好的临床活病态。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是低剂量BCL2可抑制，主要用药慢病态淋巴细锥体会白血病，体内对较低危MDS的从前体细锥体会有即刻凋亡起到，与更较低浓度肌肉注射或HMA联合行动可有效地用药病情恶化AML和MDS，对多线用药病患ORR21%。Venetoclax联合行动普斯陶锥体氨酸或地西他埠头用药老年初治AML，CR亲率61%。上述结果即刻进了venetoclax用药HMA收场MDS的研究者。多激酶可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo；也激酶、Akt和PI3激酶活病态。研究者辨识可增加病情恶化难治 MDS的肾脏重构细锥体会，与最佳支持用药相对，可增加HMAs收场MDS病患的OS。自体用药自体体检点PD-1/PD-L1和CTLA-4更为严重影响T细锥体会活化和防自体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达出来，相比之下是HMA收场后。因此有临床者正在分析报告自体体检点可抑制用药HMA收场MDS，如德瓦鲁肌肉注射、伊匹肌肉注射、纳武利尤肌肉注射 、阿替利木肌肉注射和帕博利木肌肉注射。普斯陶锥体氨酸和地西他埠头上调自体体检点分子可表达出来，上述防体单药或与HMAs联合行动用药MDS辨识了一定用药活病态，最终结果仍须要等待。新肌肉注射脂质体阿糖锥体氨酸和CPX-351已获FDA批准用药所致AML和MDS，能增加耐受病态病态和有效地病态，可考量用于HMA收场MDS的用药。其它用药方式而为了依靠对HMAs的用药加成，应该考量HMAs依靠用药或申请加入协同药剂以消除所致防药病态， 如托那度醇对普斯陶锥体氨酸用药加成归因于病患有用药起到，但其他药剂都无很大。前言HMA收场后病情恶化/难治MDS病患应该考量参加临床者，同时得到紧密随访，因为无论用药是否是有效地，都可通过支持用药增加病情，此外要与病患及其接生者参考辩论临床者的细节，以增加病患用药依从病态。目从前有很多研究者药剂用于HMAs收场 MDS的用药，虽然之外辨识了用药潜能，但大之外仍合理性大幅度分析报告。HMA用药收场MDS 病患的结果不太好，少有用药选取，因此要加强中路HMA用药管理工作，得到确实的浓度和依靠用药，有意味著增加防药病态起因。HMA收场并经根据细锥体会免疫学和分子可学选取大幅度表征的基因表达出来用药。重构中有：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.