Nat Med：晚期食道癌免疫治疗应答不佳机制被揭密

肝乳白色细胞核乳癌（Clear cell renal cell cancer, ccRCC，最少见的肝乳癌）是泌尿系统少见的恶性之一。目前常用治疗法更早肝乳癌的抗病毒均但会抗生素抗生素如帕博利虹单促（Keytruda）和纳武利奇单促（Opdivo），可以通过抑制PD-1来增强促肝乳骨髓核的抗病毒转发。

2018年，纳武利奇单促倡议伊匹单促已是更早肝乳白色细胞核乳癌国际标准队内设计方案后，抗病毒治疗法已是肝细胞核乳癌治疗法的热力门分析朝向。

2019月初，帕博利虹单促倡议阿昔替尼以及阿维鲁单促倡议阿昔替尼的诊断Ⅲ期试验结果在新泽西现代医学杂志陆续官方。这两个抗病毒均但会抗生素倡议特异性抗生素设计方案分别在各自的诊断试验中都，展现出出高于队内国际标准设计方案舒尼替尼的显著。2019年4同年，帕博利虹单促倡议阿昔替尼获得FDA和欧洲理事但会批准，常用更早肝细胞核乳癌队内治疗法。

更早肝乳癌一般来说道对国际标准复发没有响应，PD-1均但会抗生素为治疗法更早肝乳癌带来了强悍的早先。在脑瘤和肺乳癌等肝乳癌中都，均但会抗生素对兼具“高变异负荷”，即DNA变异值极少的更为有效。相比之下，更早肝乳白色细胞核乳癌虽变异数值中都等，但对均但会抗生素的转发相对有限，分析语言学家们也不知其原因。此外，另一个最让人费解的区别是，在脑瘤和其它一些肝乳癌中都，被大值抗病毒CD8 T细胞核诱发，在内形成了炎性或“热力”的环境，但会对PD-1抑制的转发更佳。但在更早肝乳癌中都，CD8 T细胞核的持续性诱发则与病状较差有关。

丹娜-法伯肝乳癌分析所的分析人员在对3项诊断试验中都接受抗病毒治疗法治疗法的更早肝乳癌病患的进行深入分析后，明确了几种能够影响肝对抗病毒均但会抗生素抗生素转发的相似性。这项分析在美国诊断学但会（ASCO）年但会的诊断科学研讨但会上出版，同时也出版在Nature Medicine上。

特写来源不明：Nature Medicine

科学家们认为这项分析提供了有关肝乳癌遗传学及遗传与抗病毒系统相互作用的重要线索，这对于预测哪些病患有期盼受益于抗病毒治疗法抗生素显然至关重要。

抗病毒治疗法抗生素已被批准常用肝乳癌的队内和二线治疗法，但这不仅限于于所有病患。在这项分析中都，那些在其它多种类型的肝乳癌中都一般来说道与抗病毒治疗法转发或耐药无关的相似性，在更早肝乳白色细胞核乳癌中都的展现出却这不如此。

分析人员深入分析了592个利用自曾参加PD-1抑制抗生素诊断试验的更早肝乳癌病患的，使用全外显子组和RNA人类DNA组计划等方法，来洞察的线粒体巨大变化以及与病患如何响应抗生素无关的其它因素。

为了明确更早肝乳骨髓核的哪些相似性与对PD-1抗生素的转发或低剂量无关，在深入分析这些病患的时，分析人员在肝乳骨髓核线粒体中都寻找显然与病患病状（如无进展猎食期和总猎食期）无关的生物；也，如DNA巨大变化、变异、拷贝数巨大变化等。

论文第一作者Did Braun麻省理工学院指出，在分析中都发现的最有趣的真的是，不同于其它多种类型的，肝脏的一些相似性这不影响对PD-1抗生素抗生素的响应。例如，一般来说道来说道，含有大值由肝乳癌无关DNA变异造成的新促原的，显然但会使对抗病毒治疗法的转发变得尖锐，但对肝脏只不过。此外，即使肝脏被CD8抗病毒T细胞核最深处诱发（在其它多种类型肝乳癌中都这但会导致对尖锐的抗病毒攻击），实际上这些肝乳癌病患的病状并无差异性。Braun说道：“在肝乳癌中都，抗病毒学上的'热力'这不能比'冷'转发更佳，这是一个最让人惊讶的结果。”

HLA大分子能向抗病毒系统呈递促原，兼具个体特定遗传性，是影响一些肝乳癌多种类型转发的另一个因素，但也不能影响更早肝脏的抗病毒转发。论文通讯作者Catherine Wu麻省理工学院说道：“这也一时间我们非常惊讶。我们在此之后论点病患抗病毒系统对更多类促原的呈递和转发潜力显然与更佳的病状有关，但显然肝乳癌这不适合这种国际标准模型。”

肝细胞核巨大变化负荷和HLA纯合性与PD-1抑制的诊断病状无关（特写来源不明：Nature Medicine）

不过，确实有一些因素，可以断言这种意料之外的观察结果。更早肝被CD8 T细胞核最深处诱发，尽管是抗病毒学上的“热力”，但它们对抗病毒均但会抗生素的转发也不尖锐。通过对肝脏线粒体巨大变化的全面深入分析后，分析人员发现，肝脏中都依赖变异的PBRM1DNA，这种变异与PD-1抑制治疗法可更佳猎食无关，并且肝脏中都还兼具大值的9p21.3染色体片段不足之处，而该片段的不足之处与PD-1抑制的连带病状无关。主要分析人员Sachet Shukla麻省理工学院断言说道：“我们认为这两个因素可以断言为什么CD8 T细胞核诱发并没有引起对均但会抑制剂治疗法造成转发，而在其它展现出出CD8 T细胞核诱发但没有上述染色体巨大变化的肝乳癌多种类型中都则存在抗病毒转发。”

促PD-1治疗法转发和耐药与线粒体的无关性（特写来源不明：Nature Medicine）

主要分析人员、哈佛现代医学院病理学教授Sabina Signoretti麻省理工学院认为这些发现表明，抗病毒T细胞核诱发与DNA彻底改变（如PBRM1DNA的失活和9p21.3不足之处的总质量）之间的相互作用显然是对PD-1抑制造成转发的重要影响因素，也许不仅在肝乳癌中都，在其它多种类型的中都也是如此。

抗病毒诱发和线粒体相似性恒定对PD-1抑制转发的潜在相互作用（特写来源不明：Nature Medicine）

本文的主导通讯作者之一、哈佛现代医学院的Toni Choueiri教授归纳道 “这项分析为肝乳白色细胞核乳癌中都导致抗病毒转发和低剂量的抗病毒线粒体组态提供了重要见解。所造成的参考的诊断、线粒体、酪氨酸组学和抗病毒病理学数据也将为肝乳癌抗病毒史学界提供宝贵的资源。因此，这项工作对于正在进行的精细现代医学和抗病毒学分析至关重要，有助于鉴定哪些病患显然对当前治疗法造成转发，而且也为助力将来开发解决问题耐药性的有效倡议治疗法提供了基础文档。”

原始出处：

Braun, D.A., Hou, Y., Bakouny, Z. et al. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates responseto PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine (2020)